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Dès qu'il se met en colère, Luke Watson se transforme en loup-garou. C'est pourquoi ses parents décident de le cacher dans un lieu sûr : Scream Street. Pour quitter ce monde parallèle de vampires, zombies et momies, il doit retrouver un livre écrit par le savant Skiptone, qui a été confisqué par Sir Sneer, le propriétaire du quartier. Ces amis, Rhesus le vampire et Cléo la momie, l'aident.

Luke, Rhésus et Cléo se mettent en quête de la deuxième relique qui, d'après Skiptone, a appartenu à la première sorcière de Scream Street. Ils doivent aussi régler le problème du réservoir de sang qui alimente la ville, indispensable à la famille des Negative et à la sorcière. En enquêtant, ils se rendent compte que c'est Sir Sneer le coupable. Mais le père de Rhésus infecte une colonie de rat.